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他们将这些因子分为母系组蛋白及其伴侣,组蛋白去乙酰化酶和乙酰​​转移酶,组蛋白甲基化修饰因子,DNA甲基化修饰因子,转录因子,miRNA和lncRNAs。已知影响多能性的特定表观遗传修饰以及它们被小分子破坏。

研究人员发现,从1981年到2003年,澳大利亚的出生时预期寿命增长迅速,无论是绝对值,还是与其他高收入国家相比。对于男性来说,在此期间,澳大利亚与其他26个国家的预期寿命差异从+0.7岁增加到+2.3岁。对于女性来说,预期寿命的差异从+0.9岁增加到+1.3岁。

超过三分之一的FDA批准的药物作用于特定的蛋白质家族:G蛋白偶联受体(GPCR)。治疗高血压,哮喘,癌症,糖尿病和无数其他疾病的药物都是针对整个身体的GPCR

但最近的一项研究显示接下来会发生什么。在Cell发表的结果中,研究人员概述了事件的时间表,包括GPCR的不同部分何时以及如何与其G蛋白信号传导伙伴相互作用。这些发现为细胞中药物诱导的信号传导的基本机制提供了新的见解,包括鉴定GPCR的最关键部分以靶向开发新疗法的方法。

我们能够看到 – 从毫秒到几分钟的时间尺度 –
GPCR遇到其下游信号伙伴并催化其结构变化的详细事件序列,为理解其信号提供了基础,相应的作者大卫说。
Lodowski博士,凯斯西储大学医学院营养系助理教授。最激动人心的部分是我们能够以时间分辨的方式跟踪信号传导。我们首先快速混合活化的GPCR及其G蛋白信号传导伙伴,然后沿自然信号通路捕获时间分辨的细节。

研究人员使用一种称为放射性足迹的强大技术观察了GPCR信号复合物的形成,该技术将蛋白质的化学标记与质量分析结合起来。在这种技术中,高强度X射线用于从蛋白质周围的水中产生高反应性化学标记,从而实现蛋白质感兴趣区域的快照。这种X射线足迹技术由凯斯西储大学医学院研究副主任马克钱斯博士和该手稿的共同作者开创。

我们的足迹方法有效地标记了蛋白质的外部,Lodowski解释说。如果单独标记一种蛋白质,然后在复合物中不再标记,我们就知道这很可能是相互作用的表面。这种方法帮助研究人员了解GPCR如何利用其表面的不同部分与G蛋白结合。

以前的研究已经显示了GPCR在静止时(激活前)和在与其他蛋白质形成复合物后很长时间(信号传导结束)。中间步骤更加难以捉摸。Lodowski说:我们现在正在进入第四个维度

  • 时间维度 – 这些复合体是如何形成的。

活化的GPCR与细胞内特定的G蛋白形成复合物,控制细胞功能。该过程将信息(例如信号)从GPCR传送到信令伙伴。该研究揭示了这一过程中的细节,称为G蛋白循环。在几毫秒到几秒内,GPCR识别信号(如激素或药物),重新配置自身,在细胞内募集特定的G蛋白,并激活细胞信号级联反应。

新的分析技术可以识别GPCR的某一部分(例如单个氨基酸)何时与G蛋白内的靶氨基酸锁定。因此,它揭示了对GPCR功能最重要的精确氨基酸。如果应用于已知会导致疾病的GPCR,这种详细的分析可能会发现精确药物靶向的新位点。我们可以使用相同的技术来识别GPCR上的精确区域以达到治疗目标,Lodowski解释说。如果我们知道现场A在周期中的B点之前被触及,那么我们就可以设计出更好,更有效的药物。

GPCR不容易研究。它们嵌入细胞膜中,这是一个自然的位置,有助于它们将信息从外部传递到细胞内部。然而,这个位置使它们的分离,纯化和分析变得复杂。由于这些困难,GPCR及其复合物的结构非常难以解决,GPCR的第一个结构仅在2000年确定。过去20年中广泛的GPCR结构确定工作使得许多GPCR的结构确定成为可能。
,包括2012年第一个GPCR-G蛋白质复合物结构,斯坦福大学的Brian
Kobilka获得了诺贝尔化学奖。Kobilka也是新Cell出版物的通讯作者。

如果没有我们世界级的研究团队,包括斯坦福大学,韩国成均馆大学,丹麦哥本哈根大学,以及布鲁克海文国家实验室同步加速器生物科学案例中心的科学家和工程师,研究人员,这项工作是不可能的。
机会说。位于布鲁克海文实验室的国家同步加速器光源II(NSLS-II)的同步加速器生物科学案例中心运行研究人员在新研究中使用的定制足迹光束线(BM-17)。

展望未来,研究人员计划在NSLS-II上使用光束线进一步分析GPCR及其复合物的活化。他们将他们的发现与现有的GPCR结构数据结合起来,以更好地了解GPCR的工作原理。结果可能导致更好的受体阻滞剂,化疗药物,甚至治疗视力或认知缺陷的药物。

GPCR是各种新药的关键目标,Lodowski说。我们已经有了一些关于GPCR及其信号复合物如何结合在一起的想法,而不是具有分子细节的事件序列。令人兴奋的是,这种新颖的时间分辨方法使我们能够从这些结构中提取更多意义。

从末端分化的成体细胞类型中产生真正多能干细胞的希望继续吸引那些设想治疗干预潜力巨大的科学家。这两种主要方法涉及用成体体细胞核取代卵母细胞核

与肥胖的高患病率一起,这表明未来的预期寿命增长将小于其他高收入国家,洛佩兹教授说。墨尔本大学的研究员兼合着者蒂姆阿戴尔说,这种放缓应该与公共卫生政策制定者有关。澳大利亚的预期寿命是世界上最高的,这是几十年来大胆进步的公共卫生干预措施的证明,Adair博士说。

在由卵母细胞通知的体细胞重编程中,作者断然描述了已知的和潜在的卵母细胞特异性因子,这些因子可通过调节表观遗传景观来驱动或辅助体细胞重编程。

在出生时预期寿命快速增长20年后,澳大利亚的增长率现在落后于大多数其他高收入国家,这意味着如果要进一步提高预期寿命,就需要更好地控制健康风险因素,如肥胖症。研究显示,实现了。

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